CAR T, un’altra via nella lotta alla leucemia e ad altri tumori

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Se vivessimo in un periodo meno turbolento per la Scienza probabilmente molti più riflettori della comunicazione scientifica  e generalista  sarebbero accesi sulle innovazioni terapeutiche che giungono dall’uso delle cellule CAR T, soprattutto ora che sono trascorsi almeno dieci anni dalla remissione completa di leucemia cronica su due pazienti trattati con quelle cellule [1].

Dopo questo lasso  di tempo è stato possibile anche rilevare che la presenza di queste cellule, prelevate, modificate e re-infuse,  sia rimasta in coloro che trattati,  hanno avuto la remissione del cancro. Il periodo trascorso felicemente per questi due pazienti è stato anche utile a far approvare dalla Food and Drug Administration (FDA), l’ente governativo statunitense che regola in ambito sanitario, l’utilizzo dei prodotti farmaceutici, alcuni protocolli terapeutici basati sull’utilizzo di cellule T. [2]

Di CAR T si rese utile l’utilizzo dopo che divenne necessario trovare una soluzione diversa per quei pazienti affetti da Linfoma non Hodgkin o da leucemie linfoblastiche che andavano incontro a ricadute dopo l’uso delle terapie convenzionali. Del resto l’utilizzo che si fa in questi protocolli terapeutici di linfociti T, cioè quei globuli bianchi considerati la “fanteria” per le difese del nostro organismo nelle molteplici “battaglie“ contro le  malattie, garantiva, se opportunamente utilizzate, un solido sistema di sostegno alla causa della remissione. Ovviamente l’uso di Linfociti T “normali” non era sufficiente a garantire la completa difesa immunitaria. È stato quindi necessario operare delle modifiche cellulari, cambiamenti di natura genetica, sui linfociti ai quali si richiedeva l’aiuto risolutivo.

La tecnica consiste nel prelevare i linfociti del paziente, introdurre all’interno del loro DNA, attraverso una idonea sequenza, un recettore chimerico denominato Chimeric Antigen Receptor – da cui CAR per il nome al quale si aggiunge T ad indicare il tipo di linfocita utilizzato – che è così in grado di riconoscere ed attaccare le cellule del linfoma. Grazie alla restituzione dei linfociti reingegnerizzati  ai pazienti dai quali erano stati prelevati, questi sistemi hanno consentito, se non la remissione della malattia che pure può esserci in percentuali comunque significative, almeno un allungamento della sopravvivenza  dei pazienti [3]. Ovviamente la reintroduzione di linfociti CAR T, per garantire il successo terapeutico deve anche prevedere la loro riproduzione in modo da rimanere nell’organismo ed esprimere la loro funzione, cosa che il lavoro pubblicato da Nature nel 2 Febbraio scorso ha dimostrato [2].

Le lusinghiere conferme che arrivano dalle terapie cui si è dato seguito hanno aumentato gli effetti e le attese su una tecnica che viene identificata come rivoluzionaria nell’immunoterapia grazie a questi presunti “farmaci viventi” come in effetti appaiono i linfociti T modificati e come sono stati definiti per facilitarne la comprensione delle caratteristiche.
Anche il percorso di questi presidi è diverso, si tratta di farmaci veramente personalizzati vista la provenienza dallo stesso paziente che li riceverà con la piccola ma determinante modifica che ne garantirà gli effetti desiderati sull’attacco specifico alle cellule tumorali, la proliferazione e la durata. Questi farmaci devono essere realizzati e prodotti in strutture idonee nelle  quali è possibile raccogliere i linfociti, ingegnerizzarli, reinfonderli nel paziente che li ha forniti.

Non sono molte le cosiddette  “officine farmaceutiche” autorizzate dall’Agenzia regolatoria nazionale ( AIFA) per queste necessità. Una è nell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma da dove, il direttore del Dipartimento di Oncoematologia prof. Franco Locatelli, anche presidente del Consiglio Superiore di Sanità, in una lunga intervista concessa a Il Sole 24ore [4], ha illustrato lo stato dell’arte sull’uso delle CAR T e sui possibili sviluppi futuri. È stato così chiarito dallo scienziato che l’uso limitato inizialmente alle leucemie linfoblastiche acute a immunofenotipo B in età pediatrica  ( LLA) e per i linfomi a grandi cellule B negli adulti, è stato ora esteso anche al mieloma multiplo nell’anziano. Inoltre sono ancora almeno tre le direzioni verso le quali, in ambito ematologico ci si sta muovendo anche attraverso le inevitabili difficoltà che si incontrano durante il percorso.

Una tecnica così raffinata può comportare, però, qualche insidia. La più importante di esse è che nella leucemia linfoblastica acuta a immunofenotipo T, le cellule CAR T sviluppate per attaccare gli antigeni presenti sulle cellule leucemiche, nella realtà possano attaccare anche quelli presenti sui linfociti T non leucemici in una deleteria, per il paziente, lotta fratricida fra cellule CAR T. Tentativi attualmente allo studio prevedono la possibilità di discriminare le due cellule attraverso un indirizzare l’aggressione solo verso le glicoproteine, dette CD7, la cui espressione è sulle cellule leucemiche. Si può anche incorrere in altri possibili effetti collaterali, come ad esempio le possibili tossicità che l’uso di CAR T può generare attraverso l’induzione del rilascio di citochine che possono provocare una certa neurotossicità nei pazienti adulti. Queste reazioni infiammatorie potrebbero generarsi in modo eccessivo, motivo per il quale si sta pensando all’utilizzo di un gene suicida che in caso di risposta infiammatoria esagerata, venga attivato per distruggere le CAR T che l’hanno generata.

Diverso l’obiettivo per rivolgere l’azione terapeutica verso i tumori solidi. Lavori sono attivi per terapie contro il neuroblastoma, tumori solidi quindi e contro altre patologie maligne che innalzano ancora di più l’interesse per l’alto numero di pazienti che potenzialmente potrebbero beneficiarne. Viene anche riferito di un caso, fuori dai tumori cerebrali, un solo caso che ovviamente vale per quello che è ma è riferito ad un paziente affetto da cancro metastatico del pancreas, la tipologia di cancro solido verso la quale l’utilizzo di CAR T è stato tentato come pure, si ipotizza, per eventuali approcci simili come contro il carcinoma del colon retto. Questo implica che rispetto ai tumori liquidi emerga la necessità di considerare modalità che prevedano di far penetrare le cellule CAR T nelle masse solide dei tumori. Si tratta di ambienti normalmente ostili a questa attività che potrebbe vanificarne gli scopi. Tuttavia, viene riportato il caso di una  paziente inglese di 71 anni dal New England Journal of Medicine. La paziente affetta da adenocarcinoma metastatico pancreatico con presenza di mutazione Kirsten rat sarcoma (KRAS) , che ne predice la resistenza terapeutica ad alcuni farmaci per quella patologia, viene trattata per infusione con sue cellule T geneticamente modificate.  La paziente ha riportato una ampia regressione della malattia metastatica all’incirca fino al 72% ed anche una persistenza degli effetti della riduzione nel tempo.

Anche per questo il prof. Franco Locatelli è portato ad affermare che “l’immunoterapia con cellule geneticamente modificate attraverso CAR  rappresenti una delle frontiere dell’oncologia moderna tra le più promettenti”.

Emidio Maria Di Loreto

Questo articolo non propone terapie o diete; per qualsiasi necessità sul proprio stato di salute, su modifiche della propria cura o regime alimentare, si consiglia di rivolgersi al proprio medico o dietologo.

[1]  https://doi.org/10.1038/s41586-021-04390-6
[2] cfr nota 1
[3]  https://doi.org/10.1038/s43856-022-00092-w
[4] https://www.humanitas.it/cure/car-t/#:~:text=Le%20CAR%2DT%20sono%20una,una%20o%20pi%C3%B9%20terapie%20convenzionali
[5] https://www.sanita24.ilsole24ore.com/art/medicina-e-ricerca/2022-09-19/locatelli-linfomi-tumori-solidi-car-t-sono-frontiera-dell-oncologia-moderna-piu-promettente-113035.php?uuid=AE9r5V1B&cmpid=nlqf

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