Le cause del tumore ai polmoni dei non fumatori

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È molto probabile che in ognuno degli oltre 42.500 soggetti nuovi diagnosticati, nel 2019 [1] per tumore al polmone, venga rivolta la classica domanda, che a volte è pure un’affermazione, del tipo ”però fumava tanto! ”, oppure al contrario “ma non aveva mai fumato!”. A questo quesito, che è anche conferma di quanto fatto in tema di prevenzione, è stata data risposta da una pubblicazione di Nature Genetics riproposta dalla stampa scientifica e generalista [2]

L’esposizione al fumo di sigaretta, direttamente o per migrazione e quindi indiretta, rappresentano il fattore di rischio più elevato per contrarre il tumore al polmone. Altre forme note sono l’esposizione a sostanze cancerogene quali ad esempio amianto, arsenico, radon, nickel, cromo. Del resto, la patologia di cui stiamo trattando è la principale cause di morte nei paesi industrializzati ad incidenza molto maggiore nei maschi che nelle femmine.

Nella pubblicazione su Nature Genetics però è stato anche chiarito quali possano essere le altre cause che danno risposta alle iniziali domande: si tratta di mutazioni geniche che possono provocare cancro al polmone nei soggetti che non hanno mai fumato. Esse si scatenano per le complesse attività nucleotidiche che prevedono appunto che si incorra in cambiamenti delle sequenze originarie. Per semplificare, nella duplicazione del materiale genetico si può incorrere in errori durante le replicazioni (sostituzioni, inserzioni, delezioni di nucleotidi) anche per azione di agenti mutageni, ma non solo, che alterano il gene originario. Queste variazioni nucleotidiche, se non interessate dai meccanismi di riparazione, che pure intervengono per evitarne gli effetti, cambiano il genotipo di un soggetto e quindi anche la sua espressione fenotipica, cioè quello che si apprezza visivamente o come si manifesta un determinato gene, a seconda di come il genotipo interagisce con l’ambiente in cui si trova. Ovviamente quando una mutazione di un nucleotide avviene in una cellula somatica la sua replicazione per mitosi ( stessi cromosomi e quindi stesso patrimonio genetico nelle cellule figlie) trasferisce la modifica alle altre cellule discendenti cosa che potrà determinare l’origine di cellule maligne alle origini di un tumore.
Inoltre se le mutazioni avvengono sulle cellule germinali (si dividono per meiosi in cellule figlie con metà cromosomi e quindi metà patrimonio genetico), si potrà avere una ereditarietà della caratteristica mutata nei caratteri dei discendenti. Nel caso del tumore al polmone, che solo tra il 10% e il 15% è presente in soggetti che non hanno mai fumato, sono venute alla luce alcune valutazioni che aprono nuove strade nella direzione delle terapie personalizzate.

Lo studio è partito dall’attività dell’italiana Maria Teresa Landi che dall’Università di Milano si è trasferita nella divisione di Epidemiologia e Genetica del National Cancer Istitutes of Health di Bethesda. È stato svolto in collaborazione con la Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo, con Ca’ Granda Ospedale Maggiore di Milano, con il Regina Elena di Roma e l’Università di Bari [3].
I risultati sono stati ottenuti grazie ad un sequenziamento efficiente ed è stato rilevato che esistono più sottotipi del tumore al polmone in soggetti che non hanno mai fumato.

Questi sottotipi potranno essere trattati in maniera differente avendo caratteristiche molecolari diverse. Esse sono state classificate come:  piano, mezzo-forte, forte. Si è preso spunto dalla musica ma che nel caso significano una corrispondenza con le mutazioni presenti.
Quelle classificate “piano” hanno minor numero di mutazioni che rappresentano il sottotipo dominante, pochissimo presente nei soggetti fumatori con tumore, con una certa frequenza di mutazioni K-Ras ma che darà formazione lenta del tumore in un certo numero di anni, individuandolo fino a 10 anni prima.
Il sottotipo “mezzo-forte” sarà caratterizzato dal gene EGFR mutato che equivarrà ad una malattia a sviluppo più rapido e in questo caso esistono già ipotesi di trattamento terapeutico associate all’EGFR mutato.
Il sottotipo “forte” invece avrà un decorso ad evoluzione veloce paragonabile a quello dei malati di tumore al polmone come per i fumatori e probabilmente una condizione più difficile da trattare [4].
Queste valutazioni su base molecolare potranno dare altro impulso sulla strada già tracciata ai fini terapeutici come per gli studi che hanno individuato i geni oncosoppressori p53 e p16 che tengono a bada il tumore oppure, al contrario, quelli sul K-RAS una proteina che ne favorisce lo sviluppo.
I nuovi bersagli molecolari insomma suggeriscono nuove importanti vie terapeutiche da affiancare alle tradizionali chemioterapia e radioterapia senza trascurare l’altra via preziosa come l’immunoterapia che, grazie agli anticorpi monoclonali, affianca le soluzioni chemioterapiche in associazioni combinate tra loro.
Emidio Maria Di Loreto

[1] https://www.registri-tumori.it/cms/eventi/presentazione-del-volume-i-numeri-del-cancro-italia-2019
[2] https://www.nature.com/articles/s41588-021-00920-0
[3] https://scitechdaily.com/genetic-analysis-illuminates-origins-of-lung-cancer-in-people-with-no-history-of-smoking/
[4] https://www.sciencealert.com/here-s-how-lung-cancer-might-get-started-in-people-who-have-never-smoked

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