CRISPeR ci cambierà la vita anzi la sta già cambiando

Nel 1978 pubblicò “In his Image: The Cloning of a Man” (A sua immagine. La di un uomo),
In copertina la litografia del 1948 di Maurits Cornelis Escher: due mani che si disegnano simultaneamente e che, all'osservatore attento, un qualche segno di inquietudine, o almeno di interrogativi, poteva indurla. Le date segnalate sono significative per sottolineare il periodo e per ribadire che anche in questo caso le arti precorrono i tempi.
Solo oggi, infatti, le tecniche di ingegneria le trasformano in certezze oppure ne ipotizzano il percorso.

Nel romanzo di Rorvik si narrava di una clonazione umana ottenuta grazie alle conoscenze di quel periodo sugli acidi nucleici ed alle somme messe in gioco da un miliardario che desiderava una discendenza a sua immagine. Da tanti fu giudicato un'assurdità ma ci furono altri che avrebbero giurato sulla veridicità di quanto narrato e altri ancora, nel mondo scientifico, intravedevano un futuro intrigante alimentato dalle innumerevoli strade che la scoperta di Watson e Crick ed i loro acidi nucleici disegnavano.

Non si aveva allora la padronanza attuale sulle tecniche di manipolazione di materiale così eticamente sensibile, men che meno si possedeva dimestichezza con metodiche tipo quella oggi denominata CRISPR; meglio -Cas9. Si tratta dell'acronimo di Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, che in italiano lo tradurremo “ripetizioni palindromiche brevi raggruppate regolarmente in intervalli”.

È una delle tecniche, probabilmente la più usata oggi, per modificare una sequenza nucleotidica sia di origine unicellulare, vegetale o animale. Per farlo la si associa alla funzione della proteina Cas9, una endonucleasi, per cui il nome esatto della metodica sarebbe CRISPeR-Cas9.
Per funzionare necessita di una guida che indichi la sequenza da tagliare. Questo compito è affidato ad un RNA, notoriamente sequenza nucleotidica meno sofisticata e quindi più agile, che però associata al sistema CRISPR-Cas9, permette di individuare la sequenza, vi si appaia come una chiave sofisticata nella sua toppa e permette al sistema di operare tagliando la sequenza secondo quanto ipotizzato.
Appena dopo entrano in gioco i sistemi di riparazione della sequenza sulle parti su cui si è intervenuto.
Per rendere l'informazione fruibile ai più, CRISPeR è stato paragonato ad una cesoia, ad una nano cesoia, oppure meglio, ad una cesoia molecolare.

Su questa metodica di modifica di un filamento di DNA si stava lavorando in più centri nel globo, forse ad OsaKa nel 1987 Yoshizumi Ishino per caso clonò un pezzo di CRISPR, ma fu importante quando, tra Berkeley e Boston, intorno al 2012 e 2013, preso in prestito dai batteri, il meccanismo si rivelò compatibile per modificare un non batterico. Nasceva così il Crisper, il modificatore di sequenze geniche, il responsabile di un possibile nuovo editing del genoma, come se fosse una correzione di una bozza editoriale, che però al momento non ha un padre o una madre certa, avendo beneficiato di studi e soluzioni simultanee in tutto il globo. Fu come l'illuminazione per la comunità scientifica su un sistema che, nel mentre annunciava una variante metodologica, già ne sperimentava un altra con un ancora intero “laboratorio di utensileria” potenzialmente adatto alle modifiche più importanti e se vogliamo anche preoccupanti. Lo si intuisce bene che il CRISPR comporta sostanziali implicazioni etiche se si pensa che, la modifica apportata su un organo di un essere vivente, è comunque, con il fine vita dell'essere che l'ha avuta, destinata a terminare anch'essa. Se però la modifica viene apportata sulle cellule riproduttive, i gameti, tale modifica non riguarderà più un singolo individuo ma si replicherà secondo le regole stabilite dalle leggi sulla ereditarietà dei caratteri. La modifica cioè sarà trasmessa \bold{X^n} (x elevato alla n) volte, dove x della base sono gli individui con il gamete modificato ed n dell'esponente il numero di volte in cui ci sarà discendenza con gene modificato in grado di darne a sua volta.
I fautori dell'uomo forte al comando ne sarebbero soddisfatti, molto pericolosamente soddisfatti.

Altro aspetto legato a tale modifica è che le attuali conoscenze non sono in grado di stabilire un'esatta valutazione sugli effetti che potrà comportare nella specie interessata. L'unica certezza che si avrebbe è che potrebbero esserci ulteriori variazioni, apportate da madre natura, che sfuggono al controllo e non sono completamente ipotizzabili.

La denuncia sulle implicazioni etiche arrivò per prima proprio dagli scienziati che, avendo lavorato sulla metodica, ed avendone intuite subito le applicazioni metodologiche, si affrettarono a sottoscrivere una moratoria internazionale, che apparve su Scienze e Nature [1] nel marzo 2015. Vi si ammoniva sulla necessità di una discussione affinché non si intervenisse sulle linee germinali umane con tecniche di editing. A questo seguì un altro intervento nel marzo 2019 con il quale diciotto specialisti del settore, appartenenti a sette Paesi diversi, chiedevano un quadro normativo globale circa la governance sull'uso dell'editing genetico per scopi clinici. Chiedevano cioè una sospensione dell'uso di questa tecnica per consentire nel frattempo di stabilire regole sulla possibilità di intervenire sulle linee germinali umane attraverso modifiche del DNA ereditario di spermatozoi, ovociti ed embrioni [2].

Le implicazioni di tipo medico hanno necessità di essere regolarizzate in modo rigoroso anche perché potrebbero indurre, ad esempio, a discriminazioni sociali, ben oltre le possibilità estetiche che pure potrebbero ingolosire.  Si pensi alla possibilità che test genetici su alcune patologie potrebbero indurre le compagnie assicurative nello scegliere gli individui ai quali sottoporre i loro contratti oppure modulare gli stessi economicamente in base a “discriminazioni” causate dalla presenza di qualche modifica genica di cui si è in possesso. Ovvio che questo incida pesantemente sulla socialità e lo spirito collaborativo fra i popoli e che comunque necessiti di essere regolarizzato. A dare risposte di questo tipo è chiamata la politica degli Stati, a fare in modo che non si impedisca il progresso sostenibile senza che si consentano pericolose uscite dai binari etici. A queste decisioni, alla saggezza che dovranno per forza contenere, saranno affidate le sorti di chi verrà dopo.
Un lasso di tempo congruo è quindi la richiesta che il mondo scientifico pone per dirimere tutto quanto prevedibile circa l'uso di Crispr nella consapevolezza che, l'innovativa metodica, costituisca per l' la risorsa metodologica più diffusa.
Essa è in grado di ripristinare le minuscole riparazioni su un gene non funzionante in modo che torni ad operare correttamente, può impedirne l'espressione in caso di una mutazione negativa, oppure addirittura spingersi fino alla sostituzione di sequenze più estese. Ci si attende l'uso in biomedicina come quello a fruizione più efficace ovviamente. Si pensi alla possibilità di ottenere nuovi farmaci, a quella di curare geni malati o alla possibilità di ottenere soluzioni per trattare malattie trasmesse dai virus veicolati dagli insetti ad esempio, oppure più sofisticate ipotesi di xenotrapianto. La possibilità di ottenere cioè, da cellule animali modificate, organi a sequenze geniche compatibili con le umane, come pure tessuti e materiale emopoietico.

Grazie a Crisper la ha avuto impulsi importantissimi con il nostro paese in prima linea [3] in questo ambito. Cina e USA si contendono, con il loro esteso patrimonio scientifico, la bandiera di maggiori o minori fruitori e propositori di soluzioni grazie a questa nuovo uso biotecnologico. Purtroppo, come ogni innovazione, esiste un rovescio della medaglia che cela pericolo.
Le stesse perplessità generate dall'opera di Rorvik nel '78 tornano prepotentemente in auge con l'aggravante però che, mentre allora si era per lo più in una condizione di fantasia romanzata, adesso, e precisamente dalla pecora Dolly in poi (1996), si intuisce di quanto sia realmente alla portata intervenire con competenze diverse sui gameti. Le due sorelle cinesi [4] – alcune cronache ipotizzano anche di un terzo soggetto interessato – fatte nascere dal biofisico e genetista cinese He Jiankui [5] con DNA editato in modo da risultare resistenti all'HIV sono venute al mondo grazie a questa metodica. Questo è solo un esempio che potrebbe però darne la stura ad altri che implicano eticamente bocciature intuitive oltre che il pericolo di errori irreparabili e polemiche verso le quali la comunità scientifica ha espresso più di una censura [6]. Al momento senza la possibilità di regole che fondano su una lunga osservazione, è troppo evidente la possibilità di un rischio che, modificando l'equilibrio sul quale la natura fonda i suoi principi come quando si cambia un gene, ci si esponga ad altri problemi la cui espressione potrebbe essere anche più pesante. Nel caso della resistenza all'HIV per il gene CCR5, la sua modifica automaticamente espone ad altre malattie virali come quella veicolata dalle zanzare ed uccelli selvatici e denominata febbre del West Nile Virus, ad esempio.

Ovviamente è possibile che gli Stati abbiano indirizzi diversi su questi temi ed abbiano emanato regole ed i necessari controlli che, ad esempio negli USA ed in Cina, possono essere diversi nella consapevolezza che non tutti nel modo scientifico sono  dotati dello stesso rigore etico. La dimostrazione arriva proprio dalla magistratura cinese che non è rimasta immobile ed ha condannato lo scienziato He Jiankui per pratica medica illegale a tre anni di carcere e ad una multa pari a 430.000 dollari [7]. Occorrerà che la comunità scientifica ed i responsabili legali regolarizzino in modo che tutti si facciano carico delle disposizioni emanate, ed è indubbio che la richiesta di un disegno istituzionale tra le Nazioni al quale lavorare, per indirizzare la comunità scientifica ad attenersi ad esso, si imponga. La soluzione prospettata di costruire un osservatorio per l'editing del genoma, dove la riflessione attraverso contributi internazionali sia facilitata, potrebbe rappresentare la strada obbligata per la ricerca della sicurezza che è l'imperativo da individuare [8].

Ben diverso però, e comunque anche questo da normare in modo rigoroso, è quando si interviene in agricoltura oppure in ambito medico non gametico su alcune patologie irrisolte finora. Sull'Anemia falciforme ad esempio CRSPR ha dato soluzioni non ancora completamente confermate ma dalle speranze più che preziose: due pazienti non più soggetti a trasfusioni con le frequenze precedenti ne sono attuale speranzoso esempio.
E se con CRISPR arrivasse la definizione della risoluzione sulle resistenze batteriche agli antibiotici che, fermo restando l'attuale mancanza di nuove molecole antibiotiche, rappresenta una fattore di chiara mortalità in crescita a causa delle infezioni? Inoltre in agricoltura il pomodoro piccante [9] è una coltivazione molto vicina all'essere apprezzata in gastrononomia, alberi a maggior resistenza alle intemperie ed alla siccità aiuteranno sicuramente la sopravvivenza per molti anche se i comitati etici dovranno dirimere il dubbio se si tratti di OGM oppure no, l'enzima che lavora a T di 100°c è affascinante, ha nome IgnaviCas9, e se i biocombustibili ipotizzati saranno realtà, magari si migliorerà l'ambiente in modo sostanziale.
Per adesso la soddisfazione di ottenere con la CAR T, la terapia cellulare, linfociti T modificati che riconoscono le cellule tumorali per attaccarle, è molto più di una base di partenza per la lotta i tumori.

Avanti con CRISPeR/Cas-9 allora ma con molta, fondata, controllata, normata, provata, sicura, circospezione.

Emidio Maria Di Loreto

[1] https://www.documentazione.info/etica-e-ingegneria-genetica-la-moratoria-internazionale-degli-scienziati
[2] https://www.lescienze.it/news/2019/03/14/news/appello_moratoria_editing_genetico_clinico-4335599/
[3] https://www.telethon.it/cosa-facciamo/ricerca/gli-istituti/istituto-san-raffaele-telethon-di-milano/
[4] http://www.ansa.it/canale_scienza_tecnica/notizie/biotech/2018/11/26/cina-creati-i-primi-esseri-umani-con-dna-modificato_9d59e126-5d9e-40f2-8c4b-d332ee8c5a55.html
[5] https://www.wired.it/scienza/medicina/2019/05/01/errori-he-jiankui-bambine-geni/?refresh_ce=
[6] https://www.osservatorioterapieavanzate.it/terapie-avanzate/editing-genomico/editing-genomico-nuove-rivelazioni-sul-caso-delle-bimbe-crispr
[7] https://www.repubblica.it/salute/medicina-e-ricerca/2019/12/30/news/cina_condannato_lo_scienziato_delle_gemelle_con_dna_modificato-244624978/?ref=RHRS-BH-I244628381-C6-P7-S1.6-T1
[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0167779918301215
[9] https://www.focus.it/scienza/scienze/crispr-pomodori-piccanti-peperoncini-editing-genetico

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