Anemia falciforme: un nuovo trattamento terapeutico

crispr editing genoma
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Il trattamento dell’anemia falciforme ha un alleato. Da poco è stato annunciato l’avvenuto attecchimento sul primo paziente di CRISPR EDIT-301, il candidato terapeutico per il trattamento di quella malattia. L’annuncio arriva dalla Editas Medicine Inc., società di Cambridge, Massachusetts, attiva in biotecnologie che usa Crispr per sviluppare soluzioni nell’ostico terreno delle malattie rare [1]

La terapia genica, per patologie su base ereditaria, rappresenta una alternativa potenziale alla quale deve essere attribuita una solida speranza che arriva appunto da progetti come CRISPR EDIT-301 sviluppati per dare soluzioni a chi soffre di anemia drepanocitica, l’altro nome dell’anemia falciforme.

Si tratta di una malattia ereditaria, quindi dovuta a geni che si trasmettono ai discendenti. È caratterizzata da una modifica di una proteina, l’emoglobina, che è la sostanza deputata al trasporto dell’ossigeno ai tessuti e che si trova negli eritrociti. Questi ultimi, anche detti più banalmente globuli rossi, o emazie, sono i componenti cellulari più presenti facenti parte della parte detta corpuscolata del sangue. Nell’individuo adulto in condizioni di normalità ne sono presenti da 4 a 6 milioni per µL di sangue. L’emoglobina dei globuli rossi può subire alterazioni quando si è in presenza di una modifica del gene della sua beta globina, una proteina che forma la sua subunità beta che insieme alle alfa costituisce l’emoglobina più comune negli esseri umani.
Il gene HBB mutato della beta globina, causa una polimerizzazione della proteina nell’emoglobina falciforme. Le persone che presentano la mutazione della catena B-globinica possono averla su entrambe le catene, stato omozigote quindi di malattia conclamata, oppure su una sola catena detta stato eterozigote. Vi sono anche altre mutazioni che insistono sulle catene dell’emoglobina che è una proteina con struttura globulare a quattro subunità ed un gruppo centrale detto eme. Ognuna delle sue catene è legata con forti legami di tipo covalente al gruppo centrale contenete uno ione Ferro ( FE2+). Esistono forme normali di emoglobina: la A, Emoglobina A, HbA, presente fin oltre il 95% nel sangue degli adulti; la Emoglobina A2,HbA2, presente per il 2-3%; e la Emoglobina F (HbF) presente per l’1-2%. Le mutazioni che insistono sulle catene danno origine a varianti emoglobiniche che sono state identificate in numeri di qualche centinaio.

Gli effetti della mutazione della beta globina nell’emoglobina falciforme, si manifestano con i globuli rossi che la presentano che assumono forma a falce e una struttura rigida che tende a farli aderire tra loro. Questa caratteristica è la causa dei problemi per i soggetti che ne sono affetti che evidentemente soffrono della impossibilità del sangue di raggiungere ogni distretto quando questo è irrorato da vasi a piccolo calibro. Quando i globuli rossi sono nella normale forma classica ricordano un disco ed hanno consistenza morbida. Ne risulta che i malati paghino una evidente sofferenza nella qualità della loro vita per le dolorose situazioni in cui incorrono, vivano di meno in seguito alla loro fragilità, malgrado la diagnosi precoce e le terapie tempestive riescano ad ottenere significativi miglioramenti. Resta comunque una malattia definita grave e permanente che in alcune aree geografiche raggiunge una diffusione fino al 13% e che, nel mondo significano 112 individui su 100.000 all’incirca. [2]

L’anemia falciforme, malgrado si possa presentare con sintomatologie non gravi, obbliga a terapie per tutta la vita, con uso di antinfiammatori e antidolorifici che nei casi gravi debbono essere somministrati in ospedale come nelle terapie importanti. Il ricorso a metodiche precauzionali per lenire i dolori, che vanno dall’evitare freddure e sbalzi di temperature, è comunque una prassi abituale.

Da Editas Medicine le proposte sperimentali denominate Ruby per l’anemia falciforme con studi sperimentali in fase 1 per valutarne la sicurezza ed in fase 2 per conoscerne l’efficacia hanno mostrato l’attecchimento dei neutrofili. Questo consente di sperare in una conclusione del percorso sperimentale in tempi brevi. Altro studio parallelo, denominato Edithal è condotto per la beta talassemia trasfusione dipendente.
La proposta parte da una base autologa cioè che utilizza cellule prelevate dal paziente che le riceverà dopo modifica grazie ad un enzima ingegnerizzato detto AsCas12.
La sigla Edit-301 indica quindi un farmaco sperimentale che vuole utilizzare una terapia cellulare per trattare pazienti affetti da anemia falciforme grave. Nella sostanza cellule staminali ed emopoietiche di tipo CD34, provenienti dal paziente da trattare, vengono modificate nella parte del gene dove sono le mutazioni che inducono la emoglobina fetale naturale (HbF) grazie ad un enzima nucleasi AsCas12 ingegnerizzato. Gli eritrociti trattati in questo modo mostrano di dare un evidente beneficio terapeutico garantendo una produzione adeguata di emoglobina fetale che inibisce la polimerizzazione dell’HbS responsabile dell’anemia falcifome.

Quindi ancora CRISPR/Cas9 si è rivelata la tecnica di editing genomico sulla quale fondare speranze importanti per il miglioramento della nostra vita, in termini di risoluzione di malattie, oppure attraverso il suo uso come strumento di studio per valutazioni di mutazioni, la loro espressione, in buona sostanza ottenere conoscenze sui geni e sulle loro espressioni fenotipiche. Si usa una forbice molecolare, una endonucleasi, la proteina Cas a fornire il sistema di enzimi idoneo ed un Rna che ha la funzione di indicare dove si intende operare per modificare i geni scelti.
Quando nel gennaio 2020 scrivemmo che Crispr stava già cambiando la vita, non era una esagerazione. Erano anche palesi ed intuitive le implicazioni di natura etica che puntualmente si sono registrate fino alla necessaria moratoria ed ai richiami pervenuti dal mondo scientifico.
Le innovazioni in campo terapeutico hanno esplorato anche il trapianto di cellule staminali o di midollo osseo nel tentativo di indurre guarigione per chi è affetto da gravi anemie. E’ intuitivo però che, per la carenza di donatori idonei e per pratiche mediche non certo esenti da rischi per effetti collaterali importanti sempre possibili, non risulta agevole fruirne a chi ne necessita. La terapia genica induce molto ottimismo. Lo si vedrà a conclusione delle fasi sperimentali ipotizzate.
Emidio Maria Di Loreto

[1]https://ir.editasmedicine.com/node/11231/pdf;
Karen O’Hanlon Cohrt, Clinical Update: Editas Medicine Doses First Patient in CRISPR Trial for Sickle Cell Disease, 4 agosto2022
[2] Disease name: Sickle cell disease

Questo articolo non propone terapie o diete; per qualsiasi necessità sul proprio stato di salute, su modifiche della propria cura o regime alimentare, si consiglia di rivolgersi al proprio medico o dietologo.

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