Diabete: dalla scoperta dell’insulina a nuovi farmaci e nuove terapie

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Si è festeggiato quest’anno il centenario della scoperta dell’insulina, una convenzione controversa però perché storicamente si deve a Nicolae Paulescu, fisiologo dell’Università di Bucarest nel 1916, l’apertura di una breccia importante nello studio del diabete. Prima di lui, quando la diagnosi di diabete si faceva “assaggiando” l’urina per individuarne la classica dolcezza a causa del glucosio che aveva oltrepassato la soglia renale, i pazienti erano costretti a rigorosissime privazioni alimentari. La dieta era l’unica soluzione terapeutica prima che Palescu nel 1916 , riprendendo studi di Paul Langerhans del 1869, svelava la presenza di insulae pancreatiche con ruoli nella digestione [1]. Quelle cellule pancreatiche presero il nome di isolotti del Langerhans le cui cellule Beta producevano l’insulina isolata da Palescu. Successivamente il medico canadese Frederick Grant Banting con il supporto del suo assistente Charles Best, isolò l’insulina di un cane e la utilizzò per tenerne in vita un altro, a cui era stato asportato il pancreas, inoculandogliela. Banting Insieme a John James Richard Macleod, fisiologo dell’Università di Toronto, ottenne il Nobel per la Medicina e Fisiologia nel 1923, cosa che generò le ovvie proteste per una evidente disparità di considerazione tra scienziati che magari avrebbero più giustamente dovuto condividere il riconoscimento.

Da questi anni però partirono le innovazioni che portarono a rendere gestibile la malattia diabetica attraverso le diverse insuline che l’industria rese disponibili sul mercato con operazioni di purificazioni e modifiche in insuline lente, rapide, o di origine ricombinante il cui utilizzo facilitato ha aiutato molto i pazienti a tenere sotto controllo i livelli glicemici. Intanto la malattia diabetica incrementa, con l’incrementare del benessere, le sue presenze tra gli umani.

La World Diabetes Federation stima che nel 2040 saranno 642 milioni, oggi circa 415, le persone affette da diabete nel mondo [2] . Un gran numero vi convive senza saperlo, eppure, questo dismetabolismo, che è possibile tenere sotto controllo agevolmente, porta un lento ma inesorabile danneggiamento a occhi, reni, cuore, nervi che in casi estremi può portare al coma ed alla morte della persona che ne soffre. Se un adulto su 11 che ne fosse affetto affrontasse la patologia con attenzione, gli effetti potrebbero essere diluiti a tal punto da considerali insignificanti. È quel che succede per coloro che frequentano i centri per la cura ed il monitoraggio del diabete e che si sottopongono a percorsi tra diagnosi, controlli, diete e monitoraggio delle terapie personalizzate, per la gestione dei loro dismetabolismi.

Tenendo a parte quello gestazionale, abbiamo due tipi di diabete contraddistinti per causare livelli di glucosio elevati nel sangue dei soggetti che ne sono affetti per ragioni diverse e che non godono più dei sistemi di controllo di cui l’organismo dispone per mantenerlo nei limiti.
Il diabete di tipo 1 detto giovanile o insulino-dipendente o autoimmune, è caratterizzato dalla mancanza di informazioni sulla sua origine ma solo da ipotesi tra le quali l’attacco virale o quella su base ereditaria sembrano le più probabili. È contraddistinto da una evoluzione progressiva di tipo cronico, che inizia in giovane età e più difficilmente negli adulti. Ha la tipicità di essere causato dal sistema immunitario del soggetto che rivolge attenzione verso le cellule del pancreas produttrici dell’insulina che vengono distrutte. La mancanza dell’insulina, l’ormone che regola i livelli di glucosio, impedisce che il glucosio entri nella cellula per assolvere alla sua funzione di fonte energetica. Ovviamente la cura consiste nell’inoculare insulina in modo che i livelli di glucosio restino fisiologici. Per far questo ci si è ingegnati nell’utilizzo di siringhe dette penne a controllo delle unità da inoculare, di micro pompe, cerotti, o altro che eroghi, a seconda delle necessità del soggetto, le unità di insulina richieste dal protocollo elaborato e prescritto dal medico diabetologo.
Il diabete mellito di tipo 2 insorge negli adulti, cronicizza ed è caratterizzato anch’esso da una carenza del funzionamento dell’insulina e quindi non della sua presenza/assenza come nel tipo 1, ma da una insulino-resistenza che può associarsi ad una parziale produzione dell’ormone da parte del pancreas.

È contro queste due problematiche che da tempo si combatte per una possibile riduzione del problema ed ovviamente sono molteplici le strade che si percorrono per poterlo raggiungere. Wired riporta una possibilità che riaccende entusiasmi attraverso l’utilizzo delle cellule staminali [3]. Quanto illustrato e studiato da aziende diverse, prevede una sorta di trapianto di cellule staminali in pazienti con diabete di tipo 1 in modo che l’ormone, se il trapianto risultasse efficace, sarebbe regolarmente disponibile come nei soggetti sani. Questo li libererebbe così definitivamente dalla “dipendenza“ della insulina inoculata direttamente oppure dalle micropompe opportunamente istruite dai protocolli indicati dal diabetologo.

Su Stem Cell e Cell Report Medicine invece sono stati annunciati casi in cui cellule staminali differenziate trapiantate in pazienti sono sopravvissute ed hanno iniziato a produrre insulina dopo pasto. Hanno cioè iniziato a produrre insulina all’innalzarsi dei livelli di glucosio. Proprio come accade negli individui sani. Il lavoro eseguito su un piccolo gruppo di pazienti affetti da diabete di tipo 1 ha previsto l’impianto sottocute di capsule che permettevano la vascolarizzazione delle staminali presenti al loro interno attraverso la permeabilità della loro parete. Questo tipo potrà però essere attaccato dal sistema immunitario cosa per la quale necessitano di una concomitante terapia immunosoppressiva. La metodica è ancora in corso di perfezionamento ma i risultati sembrano incoraggianti poiché nei pazienti si è osservata una chiara diminuzione del bisogno di insulina. Restano le varianti importanti sul numero di cellule da prevedere nelle capsule e come organizzarle in una erogazione standardizzata di insulina come pure lasciarle convivere con terapie immunosoppressive che non disturbino.
Parallelamente a questo l’azienda Vertex [4] aveva ipotizzato, con risultati incoraggianti, un’altra metodica denominata VX-880 che prevedeva una infusione di cellule staminali umane attraverso la vena epatica. Per questa sperimentazione aveva ottenuto da FDA anche la denominazione di fast track, cioè tempi misurabili ed efficienti della sperimentazione. È stata quindi già avviata la sperimentazione clinica su pazienti affetti da diabete di tipo 1.
Un’altra soluzione interessante è al lavoro presso un’altra azienda, Genprex, specializzata in terapia genica sia nel diabete che nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC). Il progetto per il diabete ha la particolarità di essere applicabile sia al diabete di tipo 1 che 2 e nasce attraverso un rapporto di collaborazione firmato dall’Azienda con l’Università di Pittsburgh ed ha sigla GPX-002 [5]. Il suo scopo sarebbe quello di riprogrammare le cellule Alfa del pancreas in alcune altre simil-Beta. La riprogrammazione avviene attraverso l’immissione endoscopica dei geni Pdx1 e MafA nel pancreas . Questi geni produrranno proteine che trasformeranno le cellule Alfa in cellule simil-beta. Attualmente GPX-002 è stato testato su topi e primati con il risultato di veder ripristinati i normali livelli di glucosio nel sangue. Dall’attivismo che la ricerca ripone nella terapia cellulare si intuisce che da questo tipo di terapia arriverà la soluzione o le soluzioni essendo possibili strade con caratteristiche diverse di percorso, o con sfumature di esso, che però conducono a risultati analoghi.

Una soluzione affascinante che utilizza tecniche di editing genomico ( CRISPER CAS-9 ) [6], di recente e diffuso utilizzo, nelle sperimentazioni a continua evoluzione prevede la possibilità di modificare cellule staminali provenienti da embrioni umani (Human embryonic stem cells o hESC) in modo che esse non provochino una situazione di rigetto [7]. Questo tipo di soluzione avrebbe più garanzia di successo rispetto all’incapsulamento di cellule staminali che comunque obbligherebbe, come detto in precedenza, ad un uso concomitante di terapia immunosoppressiva.
Sono anche in valutazione studi sull’uso di capsule in grado di garantire una protezione dagli attacchi immunologici. Alcune aziende hanno definito la loro attività specializzandosi, come la ViaCyte [8], in forniture di terapie di sostituzione cellulare che derivano da cellule staminali da usare come cura funzionale nel diabete di tipo 1 e di tipo 2.

Circa il contributo del laboratorio di analisi cliniche alla diagnostica e controllo del diabete vi sono stati grandi passi negli anni che hanno anche delegato il controllo del dato glicemico direttamente ai pazienti attraverso l’uso di dispositivi di facile utilizzo. Vi è stato su questo un gran lavoro di istruzione del personale dei centri per la cura del diabete ai quali comunque i pazienti debbono fare riferimento dall’inizio del trattamento della patologia e per tutti i controlli successivi. Il personale del centro prende in carico i pazienti e, dopo visite e controlli di esami, il paziente diabetico verrà seguito dai loro specialisti per tutto il tempo della malattia. Sarà inevitabile sottoporsi a visite ed esami di routine e specialistici come ad esempio prove di carico orale di glucosio con valutazione della glicemia (valore del glucosio nel sangue) nelle ore successive al carico. Altro esame che sarà ricorrente per la valutazione della malattia e di come il paziente risponde al protocollo terapeutico indicato, sarà il dosaggio della emoglobina glicata ( HbA1c). La valutazione di questo particolare tipo di emoglobina, se esposta a valori elevati di glucosio nel sangue, rilascerebbe dati che consentirebbero al diabetologo di avere un’idea di come è stato il decorso della malattia nei tre mesi circa antecedenti quell’esame. Questo infatti è il periodo di vita media di un globulo rosso all’interno del quale è presente l’emoglobina.

 

Emidio Maria Di Loreto

Questo articolo non propone terapie o diete; per qualsiasi necessità di cura o regime alimentare si consiglia di rivolgersi ad un centro di diabetologia, ad un medico o ad un dietologo.

[1] W. F. Ganong. Fisiologia Medica 6a edizione. III Sezione, 19. Pag.247 “ Funzioni Endocrine del pancreas e regolazione del metabolismo dei carboidrati”. Piccin Editore Padova.
[2] https://www.salute.gov.it
[3] https://www.wired.it/article/diabete-staminali-trapianto/
[4] https://www.portalediabete.org/diabete-di-tipo-1-al-via-la-sperimentazione-umana-per-la-terapia-cellulare-di-vertex/
[5] https://www.genprex.com/technology/gpx-002/
[6] Acronimo di Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, “ripetizioni palindromiche brevi raggruppate regolarmente in intervalli”. È una tecnica usata per modificare una sequenza nucleotidica associando una endonucleasi alla proteina Cas 9. Un RNA viene utilizzato come guida per operare il taglio. L’RNA si appaia alla sequenza indicando dove tagliare. Dopo entrano in azione i sistemi di riparazione sulla sequenza. Banalmente Crisper è stato paragonato ad una cesoia molecolare.
[7] https://www.osservatorioterapieavanzate.it/terapie-avanzate/terapia-cellulare/cellule-staminali-e-iniziata-la-corsa-verso-i-trattamenti-per-il-diabete
[8] https://viacyte.com/

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