L’epigenetica contro ansia ed abuso di alcol

crispr editing genoma
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È indubbio che l’epigenetica abbia catturato l’interesse e se possibile anche affascinato gli scienziati degli argomenti connessi.

L’ipotesi che si possano cercare spiegazioni a disturbi neurologici legati alla predisposizione agli stati di ansia o di abuso di alcol, accende molte luci e proietta verso un futuro che potrebbe riservare imminenti soluzioni.
Il fascino è arricchito dalla consapevolezza che le nozioni che si acquisiscono integrano meccanismi genetici ormai considerati di una certa solidità con acquisizioni nuove di conoscenze finora ignorate.

L’epigenetica è quella componente della genetica attraverso la quale si attribuisce una spiegazione alla ereditarietà dei caratteri fenotipici di una cellula o di un organismo. La particolarità è che questa spiegazione vada ricercata non nella sequenza nucleotidica, che resta immutata quindi con genotipo uguale, ma in altro sistema che non comporta variazioni della sequenza nucleotidica del DNA (note la metilazione del DNA; la modifica degli istoni; l’RNA non codificante). Si acquisisce una sorta di impronta molecolare che attiva i geni e modifica la cromatina, con la loro componente strutturale costituita dagli istoni, che forma i nuclei cellulari con i cromosomi. Da ciò l’epigenoma che indica il complesso di variazioni chimiche inerenti al DNA, o sugli istoni di una determinata cellula, che controllano la trascrizione dei geni da un determinato momento in poi. Queste modifiche persistono per l’intera vita molecolare della cellula e possono essere trasmesse agli individui successivi. Le modalità di trasmissione sono le stesse degli altri caratteri e si concretizzano sia se si attiva una divisione cellulare come la meiosi – da una cellula se ne hanno quattro con patrimonio genetico dimezzato come accade nei gameti- che nella mitosi quando la divisione cellulare produce due cellule figlie ad uguale patrimonio genetico della cellula madre. Anche in queste divisioni l’impronta molecolare passa alle cellule figlie e quindi è ereditata.

La prova di quanto inizialmente supposto è arrivata grazie a CRISPR, la tecnica di editing genomico alla quale si devono tanti progressi nelle sperimentazioni scientifiche degli ultimi anni. A titolo di esempio, è ragionevole attendersi nei prossimi mesi – fasi sperimentali concluse entro fine anno – un gran contributo per la risoluzione o almeno mitigazione di alcune gravi condizioni patologiche. I soggetti affetti da varie anemie, la falciforme su tutte, potrebbero essere tra i primi a poter beneficiare dell’aiuto atteso. Ne parleremo presto.

Un’altra ipotesi presentata al mondo scientifico giunge da Chicago, dal Centro di ricerca sull’alcol del Dipartimento di Psichiatria dell’Università dell’Illinois diretto da Subhash Pandey. Vi si studiano da anni gli effetti dell’alcol sull’epigenoma. Il lavoro del suo direttore su Science Advances illustra un nesso casuale tra uso di alcol adolescenziale, noto come binge drinking, la sbronza nei ragazzini, responsabile di modifiche epigenetiche nel gene activity-regulated cytoscheletal-associated protein (Arc), riducendone l’espressione [1]. Tali modifiche sarebbero responsabili nell’adulto di disturbi da consumo di alcol e di stati d’ansia a causa dell’effetto dell’alcol assunto in età adolescenziale sui geni dell’epigenoma espressi nell’amigdala, la parte del lobo temporale del cervello che gestisce le emozioni come le paure. Le ipotesi formulate dallo scienziato, anche ricorrendo all’uso di CRISPR-Cas9, dimostrano che i disturbi neuropsichiatrici possono essere attivati e disattivati, e possono quindi dare speranza di annullare le alterazioni epigenetiche dannose invertendo l’espressione fenotipica che si esprime inducendo il consumo abnorme di alcol. Il risultato pratico non di poco conto è che l’inversione fenotipica riduce in modo significativo l’assunzione di alcol.
Con CRISPR-Cas9 è stato possibile rimuovere le metilazioni e le modifiche istoniche così come aggiungerle in modo da valutare gli effetti epigenetici derivanti da tali modifiche. Va detto che restano su queste attività le discussioni ancora aperte dal punto di vista etico [2].

Gli studi di Pandey e dei suoi collaboratori hanno considerato che nell’adolescenza si hanno tanti cambiamenti dovuti a trascrizione genica nell’amigdala e nelle connessioni con il sistema limbico responsabile di emozioni e comportamenti. La supposizione è che ogni cambiamento interferente durante il suo sviluppo possa generare effetti importanti e significativi sulla vita futura. Come le sbronze che in adolescenza possono indurre nella vita adulta il disturbo da consumo di alcol (AUD), altrimenti detto alcol dipendenza, e l’ansia. Nella dimostrazione di questa tesi sui ratti è stato ipotizzato che l’esposizione all’alcol nei giovani ratti induca la rimozione del marchio epigenetico dell’istone 3 lisina 27 acetilazione (H3K27ac) e la trimetilazione H3K27 (H3K27me3). La soluzione proposta è che con CRISPR-Cas9 si possano invertire gli effetti osservati.
I risultati ottenuti hanno ridotto ansia e consumo di alcol paragonati ai ratti di controllo mai esposti all’alcol. Il risultato è stato anche accresciuto dalla significativa mancanza di effetti sui bersagli diversi da quelli previsti.
Ben oltre gli aspetti genetici, sicuramente meritevoli di ogni attenzione e plauso, il lavoro e le sue conclusioni mostrano quanto siano pertinenti gli ammonimenti che la saggezza popolare non manca di rispolverare sui sani comportamenti adolescenziali. Il fatto che nel futuro si possa ovviare agli errori giovanili non può rappresentare un incentivo all’esagerazione, se mai deve essere la soluzione per coloro che non riescono a risolvere autonomamente i danni epigenetici con il comportamento adeguato. Allora sì che si deve riparare l’architettura delle sequenze nucleotidiche .
Emidio Maria Di Loreto

Questo articolo non propone terapie o diete; per qualsiasi necessità sul proprio stato di salute, su modifiche della propria cura o regime alimentare, si consiglia di rivolgersi al proprio medico o dietologo.

[1] https://crisprmedicinenews.com/news/epigenetic-editing-proves-link-between-epigenome-dysregulation-and-neuropsychiatric-disorders/
[2] Sten Cell Reports affronta l’argomento etico, tuttora aperto, sull’uso di metodiche che la tecnologia mette a disposizione per alterare l’epigenoma umano al fine di trattare terapeuticamente alcune malattie o condizioni. Poiché scientificamente ciò appare possibile si ipotizza che tali attività siano riconducibili a terapie somatiche (trattamento che attraverso stimolazione fisica induce miglioramento funzionale della sintomatologia clinica). In sostanza l’applicazione dell’editing genetico a mezzo di Crispr Cas9 rappresenta una opportunità per modificare il genoma umano a fini terapeutici e nel contempo a cercare soluzioni terapeutiche per modifiche dell’epigenoma relativo a metilazione del DNA. Diversa è stata la considerazione che si deve avere sull’editing applicato alle cellule germinali. Ovviamente ciò ha generato interesse e discussioni con moratorie sottoscritte da svariati uomini di Scienza ed anche alcuni provvedimenti della magistratura su coloro che lo avevano utilizzato. Relativamente all’uso dell’editing in epigenomica non vi è stata di contro una analoga discussione.
Considerazioni etiche e normative per la traduzione clinica dell’editing epigenetico umano a cellule somatiche: Stem Cell Reports

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