Dopo l'epocale scoperta di Watson e Crick della struttura a doppia elica pubblicata nel 1953, il DNA è stato a lungo considerato una molecola dalla struttura uniforme e piuttosto stabile, anche alla luce del ruolo di conservazione dei caratteri ereditari che svolge nella cellula.
In tempi recenti tale visione è profondamente cambiata; il DNA, infatti, si è rivelato essere una molecola strutturalmente dinamica, caratterizzata da un elevato grado di polimorfismo e da una considerevole mobilità interna, con la conseguente capacità di assumere diverse forme tridimensionali (conformazioni), secondo le condizioni ambientali e la sequenza di basi.
Anche restando nell'ambito della canonica struttura a doppia elica di Watson e Crick, che si forma attraverso l'appaiamento di due filamenti complementari, è possibile distinguere varie tipologie di duplex (A, B e Z), ognuna delle quali, a sua volta, può presentare diverse varianti. Sono state, inoltre, individuate strutture particolari del DNA, come le forme hairpin (forcine per capelli), i bulge (rigonfiamenti) o le three and four way junctions (strutture cruciformi), che fungono da collegamento tra più regioni a doppia elica.
Si è successivamente osservato che quello proposto da Watson e Crick per la doppia elica non è l'unico meccanismo possibile di riconoscimento molecolare tra le basi (Adenina – Timina, A-T e Guanina – Citosina, G-C). Altri schemi di accoppiamento specifico, come quello individuato da Hoogsteen, aprono la via a strutture superiori e più complesse, nelle quali tre o quattro filamenti formano triple o quadruple eliche. Recentemente, sono apparsi in letteratura lavori che descrivono addirittura strutture a quintupla elica.
Questa considerevole versatilità strutturale trova corrispondenza in una molteplicità funzionale, essendo il DNA coinvolto in numerosi processi cellulari di vitale importanza. Esistono, tuttavia, alcune conformazioni il cui significato biologico è ancora in attesa di essere chiarito. Poiché la funzione di una biomolecola è strettamente relazionata alla sua struttura tridimensionale, la ricerca nel campo è, in questi anni, particolarmente attiva.
Una comprensione dettagliata di una struttura non canonica del DNA e dei meccanismi biologici in cui essa è coinvolta, oltre a portare ad un avanzamento delle conoscenze di base, può anche aprire nuove frontiere in campo applicativo come, ad esempio, nella progettazione di farmaci antitumorali assai più specifici di quelli attualmente utilizzati in terapia e, quindi, privi dei gravi, talvolta, devastanti effetti collaterali che li caratterizzano. A testimonianza di ciò è qui riportata una breve descrizione di una possibile terapia anticancro che sfrutta la strutturazione in quadrupla elica (quadruplex) del DNA in regioni biologicamente importanti del genoma (telomeri).
I telomeri sono tratti di DNA non codificanti per alcuna proteina, situati alle estremità dei cromosomi con funzione protettiva. Infatti, ogni ciclo di replicazione cellulare comporta il progressivo accorciamento dei cromosomi che, riguardando esclusivamente i telomeri, mantiene intatta l'informazione genica. La funzione protettiva svolta dai telomeri ha fine quando la loro lunghezza raggiunge un valore critico al di sotto del quale si verifica la morte programmata, nota come apoptosi, un evento naturale che risulta fondamentale per il sottile bilancio fra sviluppo e conservazione degli organismi multicellulari. La degradazione dei telomeri può essere contrastata dall'azione della telomerasi, un enzima che ha la funzione di ripristinare, dopo ogni ciclo cellulare, la lunghezza iniziale del telomero. Essendo presente nell'80-90% delle cellule tumorali e praticamente assente nella maggior parte dei tessuti somatici, la telomerasi è considerata un target molecolare promettente in varie terapie anticancro. Un'intensa attività telomerasica, tipica di diverse forme tumorali, causa, infatti, il fallimento dell'apoptosi conducendo, quindi, ad una sorta di immortalità delle cellule cancerose.
Una caratteristica dei telomeri è la loro capacità di strutturarsi, oltre che nella canonica doppia elica, in una forma a quadrupla elica. Quest'ultima non è riconosciuta dalla telomerasi bloccandone l'azione e impedendo l'allungamento del telomero. Un approccio farmacologico estremamente promettente è basato, quindi, sulla possibilità di inibire l'attività della telomerasi in cellule tumorali e promuoverne, conseguentemente, l'apoptosi mediante somministrazione di sostanze (farmaci) in grado di indurre e/o stabilizzare strutture quadruplex nei telomeri.
Luciano Mayol
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