Terapie antitumorali: si lavora su due nuove ricerche.

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L’ultimo ponte festivo ha visto diffondere due importanti notizie in tema di terapie antitumorali. Chiaramente i lavori scientifici con le ipotesi terapeutiche e le spiegazioni che le hanno indotte, sono state pubblicate da riviste specializzate, ma, data l’importanza degli annunci, anche la stampa generalista ne ha dato successivo ampio risalto.

È noto che le terapie contro una delle patologie più cruente per gli umani, chirurgiche, radioterapiche, chemioterapiche, siano tutte indirizzate a trovare il giusto equilibrio tra efficacia del metodo, sostenibilità degli effetti collaterali, costi sanitari connessi. La ricerca quindi è protesa ad allargare il numero di pazienti arruolabili per ottenere effetti terapeutici positivi significativamente più alti nei nuovi protocolli. Su queste basi da anni registriamo costanti miglioramenti dei risultati ottenuti per aver individuato più di una possibilità per rivolgere gli attacchi solo verso le cellule “malate” e quindi preservare il paziente da effetti collaterali a volte più pesanti da sostenere della patologia che si tenta di sconfiggere.

Con il tempo si è anche visto come la risposta del soggetto ad una determinata terapia non sia garantita in uguale maniera tra paziente e paziente, ma, specialmente nel caso in cui insorgessero le sempre frequenti mutazioni geniche nelle cellule cancerose, si correrebbe il rischio di utilizzare terapie costosissime, anche in termini di effetti collaterali indotti, senza che il paziente non abbia giovamento terapeutico e sia costretto ugualmente a sobbarcarsene le complicanze. Si è quindi ulteriormente consolidato quel lento ma costante percorso verso una medicina personalizzata alla quale si deve tendere per quanto possibile. Per ovviare a questa problematica si sono sviluppati sofisticati sistemi ad alta tecnologia diagnostica in grado di svelare la presenza di mutazioni nei tessuti cancerosi che permettono di stabilire in anticipo la probabilità di successo di una determinata terapia biologica sui soggetti che ne necessitano.

Le due ipotesi terapeutiche annunciate assumono quindi significativa importanza in quanto potrebbero riuscire a fornire, da sole o in associazione terapeutica lo si vedrà, delle alternative alle ipotesi curative delle quali l’oncologo dispone attualmente. I due lavori ai quali ci riferiamo riguardano l’utilizzo di una nuova strada segnata da proteine costruite per sintesi controllata grazie all’uso di sofisticati programmi per computer (pubblicata da Science il 3 Maggio u.s. [1]). L’altra apparsa su Cancer Cell il 25 Aprile scorso [2], osserva come un farmaco di largo uso in diabetologia, la metformina, possa dare significativi risultati “nell’affamare” le cellule neoplastiche portandole alla morte.

Cellula tumorale in crescita incontrollata in alto; cellula tumorale verso la morte programmata in basso. Fonte: Michael Lin, Stuart Jantzen

Procedendo con ordine, la prima pubblicazione è stata realizzata in una Università Californiana, a Stanford, dove una equipe coordinata dal prof. Ho Kyung Chung ha ipotizzato la sintesi di proteine grazie alla “ mediazione” di un pc e di idonei programmi, in grado di rivolgere la loro attenzione distruttiva solo verso le cellule tumorali inducendone l’autoeliminazione. È bene dire che si tratta di ipotesi di lavoro che hanno ottenuto risultati in vitro, cioè solo su alcune colture cellulari, e, per essere utilizzate in vivo, bisognerà attendere una lunga fase di sperimentazione che apre ad una larga gamma di risultati.
La considerazione dalla quale il gruppo di Chung è partito è che, grazie alla progettazione di molecole di DNA “nuove”, si possa provvedere alla sintesi di proteine in grado di discriminare le cellule sfuggite ai meccanismi di controllo della loro crescita, le tumorali, rispetto a quelle sane. Proteine artificiali in grado di individuare i segnali caratteristici di cellule a crescita incontrollata. Un altro frammento della proteina “nuova” ne indurrebbe la morte che risulterebbe quindi programmata solo per le cellule malate risparmiando quelle sane . Questo metodo denominato RASER (Rewiring of aberrant signaling to effector release), è partito da studi riguardanti recettori delle cellule tumorali EGFR( Epidermal Growth Factor Receptor) e HER2 ( Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), entrambi di tipo tirosinchinasico, appartenenti alla famiglia di proteine ErbB, già largamente studiati ed utilizzati in terapie con anticorpi legati a molecole chemioterapiche. Grazie a quest’ultime si è tentato con un certo successo di indirizzare meglio gli effetti antitumorali di questa tipologia di farmaci. Gli studi sui recettori sono stati, nel recente passato, di grande aiuto nelle terapie e nello studio sulla crescita dei tumori di seno, polmoni, e cervello ed hanno non poco contribuito all’efficacia di alcune cure i cui successi sono stati indiscutibili a patto che siano svelate eventuali presenze di mutazioni del tessuto canceroso da aggredire.
Quanto supposto attende adesso di essere applicato sperimentalmente sugli umani per passare all’incasso di un altro step a favore della lotta contro il cancro.

Nell’altra pubblicazione apparsa su Cancer Cell, il gruppo di lavoro è italiano ed è coordinato dal Prof. Saverio Minnucci responsabile del programma nuovi farmaci dell’Istituto Europeo di Oncologia, in collaborazione con il gruppo del prof. Marco Foiani [3] direttore scientifico del IFOM (Istituto FIRC di Oncologia Molecolare). Questa ricerca fonda le proprie deduzioni sull’intuizione che un farmaco, molto usato in diabetologia, ha effetti negativi sulle cellule tumorali. In questo caso, la metformina, utilizzata da tempo nel diabete di tipo II, ha azione terapeutica ben nota ed è da valutare se, associata ad una dieta ipoglicemica in modo tollerabile, possa portare ad “affamare” le cellule tumorali fino alla loro morte. Questo meccanismo è stato già sperimentato con successo in uno studio condotto su topi e su cellule umane in vitro. L’intuizione che questa associazione dieta-farmaco possa funzionare è da far risalire ad uno studio precedente del 2015 condotto nell’Università di Genova dal gruppo della prof.ssa Barbara Salani, nel quale si partiva dalla considerazione che, per accrescersi, le cellule tumorali necessitino di glucosio. Da qui l’ipotesi che la metformina, bloccando l’azione del fattore di crescita insulino-simile IGF1, ostacoli l’arrivo degli zuccheri nelle cellule tumorali. Se la cellula si approvvigiona attraverso la glicolisi del fabbisogno energetico e, successivamente, nei mitocondri dalla fosforilazione ossidativa ottiene l’ATP fornitore di energia, ecco che, con l’uso di metformina che può bloccare la fosforilazione ossidativa, si rompe il ciclo metabolico che consente nella cellula di utilizzare l’una o l’altra via. Lo studio rivela anche che la causa della morte delle cellule tumorali è causato dall’attivazione della proteina PP2A [4], un oncosoppressore che, se attivato, genera il processo di apoptosi. La ricerca è finanziata dall’AIRC e sta per intraprendere la valutazione clinica sui pazienti.

Emidio Maria Di Loreto

[1] https://science.sciencemag.org/content/364/6439/eaat6982
[2] https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30152-7
[3] https://www.ifom.eu/it/ . Marco Foiani, Ordinario di Biologia Molecolare presso il Dipartimento di Bioscienze dell’Università degli Studi di Milano.
[4] http://www.unismart.it/wp-content/uploads/2018/04/Brevetto-Zagotto-Attivatori-della-Protein-Fosfatasi-2A-PP2A-con-attivit%C3%A0-anti-tumorale.pdf

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